阿尔茨海默病为什么这样破坏大脑？《科学》子刊揭秘隐藏机制

▎药明康德内容团队编辑
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，全球数千万人深受认知障碍、记忆失衡和行为异常等症状的困扰。对于这些患者，记忆力衰退常常是最早出现的症状，紧随其后的是思维、思考能力的下降。这些症状反映出大脑组织损伤恶化的典型特征。毒性的蛋白质簇首先聚集在大脑负责记忆的颞叶区域，随后扩散至负责思考、决策的关键脑区。
现在，一项由圣路易斯华盛顿大学BrianGordon教授领导的研究揭示了，为什么特定的脑区在面临阿尔茨海默病的破坏时尤其脆弱。研究发现，阿尔茨海默病的首要遗传风险因素——APOE基因最活跃的脑区，遭受的损伤最为严重。这项发表于《科学·转化医学》的研究还解释了阿尔茨海默病的症状为什么存在个体差异，并且某些未知的生物学机制可能在疾病中扮演了重要角色。

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“一些阿尔茨海默病患者出现了非典型的症状，他们首先发展出语言或视觉障碍，而不是记忆问题， ”Gordon教授说， “扫描这些患者的大脑，可以看见语言或视觉区域受损，而记忆区域的损伤则没那么严重。这些非典型阿尔茨海默病的患者常常被研究忽略，因为研究那些症状相同的患者要容易得多。但这种异质性告诉我们，对于阿尔茨海默病的进展方式、机制，还有我们仍不了解的地方。我们所揭开的每一个谜团，都让我们距离破解这些问题更近一步。 ”
阿尔茨海默病始于大脑中的β-淀粉样蛋白。早在神经症状出现前的20多年，这种蛋白就开始积累、形成斑块。在这之后数年，另一种致病蛋白——tau蛋白的缠结开始形成。不久之后，受影响脑区的神经元开始衰弱、死亡，认知也开始下降。

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图片来源：123RF
在这项研究中，作者对350名志愿者进行了大脑成像分析，从而检测他们的淀粉样斑块和tau缠结的含量和位置，以及不同大脑区域的体积。
研究者比较了志愿者的蛋白质簇、大脑组织损伤模式，与APOE基因和其他阿尔茨海默病相关基因的表达模式。这些基因数据来自艾伦脑科学研究所绘制的人脑基因表达图谱。
“我们注意到APOE基因高表达的脑区，与tau蛋白缠结和组织受损的区域密切相关， ”Gordon教授说， “不仅是APOE基因，与阿尔茨海默病关系最密切的20个基因都在颞叶中以相似的模式表达。这些区域存在一些根本性的特征，使得它们在面对阿尔茨海默病时尤其脆弱。这种特征很可能在出生时就存在，并受到个体遗传因素的影响。 ”

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▲红色及橙色的区域表示：APOE基因活跃的脑区（上图）；tau蛋白缠结集中的脑区（下图）（图片来源：DianaHobbs/WashingtonUniversity）
每个人都携带不同版本的APOE基因，但携带APOE4变体的群体患阿尔茨海默病的风险可能达到其他人群的12倍，并且患病年龄也更低。科学家已经知道， APOE4基因会促进β-淀粉样蛋白在大脑中的积累。而另一项研究中发现，即使在没有淀粉样斑块的情况下， APOE4也会加剧tau蛋白造成的损伤。
为了评估高风险的APOE变体对tau蛋白相关损伤的影响，研究团队根据志愿者是否含有高风险的突变将他们分为两组，分析蛋白质簇和大脑的萎缩情况。
“APOE4基因的携带者更可能积累β-淀粉样蛋白，这使得他们面临更高的阿尔茨海默病风险， ”Gordon教授说， “此外，在淀粉样蛋白含量相同的情况下，他们的tau蛋白缠结更多，由此导致更严重的大脑萎缩。就这样，大脑受到了双重打击。 ”