EGFR-TKI靶向时代的一线优化选择 *仅供医学专业人士阅读参考奥

*仅供医学专业人士阅读参考
奥希替尼是目前在EGFR突变晚期NSCLC患者中唯一*具有OS获益的EGFR-TKI单药。
总生存期（OS）是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，现阶段晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗目标是尽可能延长患者的生存期，提高生活质量，减轻患者痛苦，使晚期NSCLC变为慢性病。进一步延长OS ，不仅是患者和医生最关心的问题，也是评估肿瘤临床获益的金标准。在延长OS的探索征程中， EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）从第一代发展到第三代，不断取得突破。奥希替尼是目前唯一一个在晚期EGFR突变NSCLC中获批一线治疗适应症的三代EGFR-TKI ，它开创了EGFR-TKI能够让这类患者OS获益的先河，且安全性良好，达到了真正让晚期患者活得更久、活得更好的目的。
01一/二代EGFR-TKI一线治疗均未取得OS的显著获益
【EGFR-TKI靶向时代的一线优化选择】目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，尽管多项III期研究奠定了一代EGFR-TKI一线治疗的地位，且相比化疗均能显著延长无进展生存期（PFS），但与对照组比较OS均没有显著获益[1] 。
随后，第二代EGFR-TKI也进行了相应探索，在LUX-LUNG7研究[2]中，阿法替尼相比吉非替尼，中位PFS显著延长0.1个月（11.0个月vs10.9个月， HR=0.73 ， 95%CI0.57-0.95），但中位OS无显著获益（27.9个月vs24.5个月， HR=0.86 ， 95%CI0.66-1.12）。并且在安全性方面，阿法替尼组41.9%的患者因不良反应需要调整剂量，而吉非替尼组仅为1.9% 。 ARCHER1050研究[3]（排除脑转移）采用了达可替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC ，结果显示中位PFS（14.7个月vs9.2个月， P＜0.0001）和中位OS（34.1个月vs27个月， P=0.0155）均显著延长，但因研究采用了“序贯多重检验”的统计学策略，即在PFS显著获益的前提下才进行次要研究终点——客观缓解率（ORR）的检验， ORR显著获益后再进行最终的OS检验。该研究中ORR（75%vs72% ， P=0.4234）没有获得统计学差异。因此，尽管OS较对照组延长了7.1个月，但按统计学的“游戏”规则，后续的OS也没有统计学意义。此外，在安全性方面，达可替尼组66.5%的患者因不良反应调整用药剂量，而吉非替尼组仅为8% 。

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图1.LUX-LUNG7研究PFS和OS结果

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图2.ARCHER1050研究OS获益没有显著的统计学意义
02FLAURA研究开创了OS获益的先河
以FLAURA研究为里程碑，突破了EGFR-TKI一线治疗无OS获益的困境，打开了EGFR-TKI靶向治疗的新局面。 FLAURA研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS ，次要研究终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活质量评分等。
2017年美国临床肿瘤协会首次公布了FLAURA研究结果[4] ，奥希替尼组的中位PFS长达18.9个月，对照组为10.2个月（HR=0.46 ， 95%CI0.37-0.57 ， p<0.001），并且奥希替尼在所有亚组均有一致的获益趋势。关键次要终点中枢神经系统（CNS）-PFS同样获得阳性结果，奥希替尼组CNS疾病进展或死亡风险降低52% 。其他次要终点中，奥希替尼组ORR高达80% ， DCR高达97% ， DoR长达17.2个月，并且与标准EGFR-TKI相比， ≥3级不良事件发生率更低。基于此研究的优异结果，奥希替尼在国内外获批一线治疗EGFR突变（19del/L858R）阳性局部晚期或转移性NSCLC的适应症。