激活剂|葡萄糖激酶激活剂坚实循证从何而来？DAWN研究牵头PI杨文英教授亲身讲述( 二 ) 多格列艾汀|激酶|循证|研究|患

糖尿病治疗仍存在未满足需求，研发GKA类药物意义重大
早年间Defronzo教授提出了糖尿病病理生理机制的“八重奏”理论，但实际上糖尿病的发生远不止8大原因。虽然目前糖尿病治疗药物种类很多，现有降糖药单药或联合治疗仍无法将所有糖尿病患者病情控制在合理水平，临床中还存在很多未被满足的治疗需求。因此，在糖尿病治疗领域继续研发新药仍有很大价值。
GK在细胞糖稳态过程中发挥非常重要的作用。随着血液葡萄糖浓度升高，葡萄糖通过转运蛋白转运至细胞内。在表达GK的组织， GK会感知葡萄糖浓度升高并激活将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G-6P）进入糖代谢，在线粒体产生ATP为细胞供能，更重要的是能够维持细胞功能。比如， β细胞只有获得足够ATP ，才能使膜上ATP敏感的KATP通道关闭，外流的K+减少，细胞膜去极化，进而电压门控的Ca2+通道开放， Ca2+内流以后， Ca2+作为促进胰岛素释放的信使物质才能使胰岛素释放到细胞外。研究发现， T2DM患者β细胞中GK表达大幅下降30%~40% ，结合上述机制，这也解释了为何T2DM早期表现为早相胰岛素分泌障碍或减弱，进而影响餐后血糖控制。另外， 90%以上的GK在肝脏表达，当餐后或者血糖浓度升高如超过10 mmol/L时， GK在肝内的活性开始启动，促进肝糖原合成、抑制其分解，进而使血糖浓度下降，维持葡萄糖稳态。
鉴于GK在人体糖稳态调节中的重要作用，针对这一靶点研发糖尿病治疗药物非常有意义， GKA相关研究也已开展半个多世纪，其间很多药物因为安全性和疗效不符合要求而未能上市。但是，这并不代表这类药物没有研发价值。多格列艾汀的研究数据表明其不仅疗效明确，能够达到GK激活以后的糖调节作用，且在单药与联合二甲双胍的两项Ⅲ期临床研究中均发现有良好的安全性，达到药物上市要求。虽然多格列艾汀的化合物专利源自罗氏，但在罗氏仅处于分子化合物筛选阶段，当时由陈力博士带到中国继续对这个化合物进行研发，并进入之后的动物实验以及Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期临床研究。所以，从某种意义上来说，这个新药的研发属于中国。另一件令人鼓舞的事情是，美国Franz Matschinsky教授因在GK研究中的贡献而在2020年获得号称“内分泌领域的诺贝尔奖”的Rolf Luft奖，这也肯定了多格列艾汀研发的价值。
GKA全球首创新药多格列艾汀更适合中国糖尿病患者应用
既往调查发现，在中国新诊断T2DM患者中，单纯餐后血糖增高者占50%左右，空腹与餐后血糖均高者达80% 。因此，多年来我们一直致力于针对早期或短病程糖尿病患者如何从餐后血糖角度着手控制HbA1c水平。另外，中国人饮食结构中，碳水化合物比例仍很高，而碳水化合物直接分解会升高血糖。 GK作为机体葡萄糖调控第一步，可敏锐地识别机体血糖的变化，并转化为各核心调糖靶器官的各司其职，起到“葡萄糖传感器”的作用，在葡萄糖进入细胞或血糖升高以后能够被激活，从而维持葡萄糖稳态。所以，无论是以餐后血糖升高为主，还是同时合并空腹血糖增高， GKA都是非常适合中国糖尿病人群使用的一类降糖药。多格列艾汀在降糖的同时不增加体重，无胃肠道反应，且不增加低血糖。因此，它能够使糖尿病患者血糖优质达标，同时提高治疗的依从性。