激活剂|葡萄糖激酶激活剂坚实循证从何而来？DAWN研究牵头PI杨文英教授亲身讲述多格列艾汀|激酶|循证|研究|患

作为机体细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，葡萄糖激酶（GK）是机体葡萄糖调控的第一步，其功能（mRNA表达和活性）受损会影响血糖稳态平衡的维持。有多项研究证实， T2DM患者普遍存在GK损伤，这导致患者血糖失稳态，临床表现为血糖高、波动大、低血糖频发。葡萄糖激酶激活剂（GKA）可以修复GK的功能，重塑血糖稳态的自主调节，从而恢复机体血糖稳态的平衡。目前全球范围内对GKA的研发如火如荼，已有20多种GKA药物进入临床研究阶段，其中多格列艾汀（dorzagliatin）在全球率先进入Ⅲ期临床，目前已提交新药上市申请（NDA），有望成为全球首个上市的GKA类药物。多格列艾汀提交NDA主要依据单药研究SEED及联用研究DAWN 。作为DAWN研究的牵头PI ，中日友好医院杨文英教授于近日受邀讲述这项研究开展的初衷、方法和设计以及获得的初步研究结果，并就研究过程中如何严把质量关和研究的重要临床意义进行了分享。

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DAWN研究：设计初衷和特点
经过前期Ⅱ期临床研究的剂量筛选，多格列艾汀进入Ⅲ期临床研究阶段。一般来说，口服降糖药的Ⅲ期临床研究需要做两项试验，一是观察单药治疗效果，另一个是联合用药效果。在联合用药方面，目前全球指南均推荐糖尿病治疗药物首选二甲双胍，这是联合用药试验中选择与二甲双胍联用的原因，也是目前所有新药开发做的第一个联合用药适应证。在多格列艾汀的两项Ⅲ期临床研究中，我牵头的是联合二甲双胍的研究。这是一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究，入组766例二甲双胍单药治疗失败的2型糖尿病（T2DM）患者，以1:1比例随机分组，在二甲双胍治疗基础上加用多格列艾汀或安慰剂治疗，主要观察Ⅱ期临床研究中筛选的多格列艾汀75 mg bid这一剂量联合二甲双胍治疗的有效性和安全性。

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图. DAWN研究设计
DAWN研究揭示：多格列艾汀联合二甲双胍降糖疗效显著
目前， DAWN研究已经揭盲进入统计撰文投稿阶段。结果发现，经过24周治疗，多格列艾汀+二甲双胍组的HbA1c较基线下降1.02% ，与安慰剂+二甲双胍组之间有非常显著的统计学差异。比较既往上市的口服降糖药，如SGLT2抑制剂在联合二甲双胍的研究中减去安慰剂效应后的HbA1c降幅大约在0.6%~0.8% ，而DAWN研究中多格列艾汀组减去安慰剂效应后的HbA1c降幅也处于这一范围。所以，在766例T2DM患者中，经过半年的头对头研究，多格列艾汀降低HbA1c的效应应该和SGLT2抑制剂相似。
【激活剂|葡萄糖激酶激活剂坚实循证从何而来？DAWN研究牵头PI杨文英教授亲身讲述】尤其可圈可点的是，多格列艾汀对餐后血糖的控制非常好。在充分二甲双胍治疗（1500 mg qd）的基础上加用多格列艾汀，相比基线能够进一步显著降低餐后血糖达5.45 mmol/L 。从作用机制来说，餐后血糖下降与肝糖原的合成、储备以及早相胰岛素分泌改善密切相关。多格列艾汀作为一种GKA能够激活肝脏中的GK ，促进肝糖原的合成与储存，进而大幅降低餐后血糖水平。二甲双胍以降低空腹血糖为主，在其充分应用的基础上，餐后血糖能够显著下降，体现了多格列艾汀能够激活GK ，进而发挥降低餐后血糖作用。
严格遵循标准，保证DAWN研究高质量完成
这项研究是我历年牵头的临床研究中执行难度最大的一个。研究初期需要在短时间内招募766例随机入组患者，再加上筛选失败者，总共筛选了上千余例患者。而且，研究参与中心很多，大家必须严格遵守药品临床试验管理规范（GCP），并了解多格列艾汀的临床价值。我们分区域召开了10多场研究者会，每场会议都会聚焦两个重要问题：第一，如何理解GKA及多格列艾汀的作用？怎样让医生理解从而使患者能够签署知情同意书参与这项研究？第二，因为研究入组人群数量、参与研究中心很多，我们委托了两个CRO公司来管理入组中心的质控。在研究开展过程中，所有研究中心的PI和CRO公司反复宣讲临床研究的规则以及如何保证研究质量。尤其研究后期新冠疫情的发生影响了患者随诊，所有研究中心及CRO公司共同尽最大努力对患者进行随访，使失访率大幅降低，在研究进行1年开放治疗期结束时，患者依从性仍非常高。所以，这项研究的顺利开展和高质量完成有赖于多次开会的督促、研究者们对多格列艾汀的了解及其应用的期待以及所有参与研究人员对GCP执行的规范。