58亿美元「打水漂」，ADC药物开发失败，小细胞肺癌怎么救？ *仅供医学专业人士阅读参考

*仅供医学专业人士阅读参考
Rova-T的最后答卷，小细胞肺癌治疗仍长路漫漫。
2017年，小细胞肺癌（SCLC）的首个靶向DLL-3抗体偶联药物（ADC）rovalpituzumabtesirine（后文简称Rova-T）出现，仿若一颗希望之星冉冉升起。
LancetOncology上公布的Rova-T的Ⅰ期试验数据显示：在1-2个方案治疗进展后的DLL3高表达（DLL3≥50%）SCLC患者中， Rova-T的客观缓解率（ORR）为31% ，临床获益率为85% ，中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，中位总生存期（OS）为5.8个月[1] 。
但这个“神话”并没有持续下去， Ⅲ期临床试验失败，二线治疗、维持治疗失败，联合化疗、联合免疫治疗接连失败。 2019年， AbbVie（艾伯维）官宣终止了Rova-T用于SCLC患者的研究和开发计划。
近日， JounalofThoracicOncology公布了这些失败试验的结果，主要结论如下：
TAHOE研究：与目前标准的二线化疗药物拓扑替康相比， Rova-T在SCLC患者中表现出更差的OS和较高的浆膜积液、光敏反应和周围水肿发生率[2] 。
MERU研究：在广泛期SCLC（ES-SCLC）人群中，由于Rova-T组缺乏生存益处，该研究未达到其主要终点，因此提前终止。并且Rova-T与安慰剂相比， 3级及以上药物相关毒性发生率更高[3] 。
Rova-T联合纳武利尤单抗±伊匹木单抗：尽管ORR为30% ，但Rova-T联合纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗耐受性不佳，所有患者均经历一次或多次治疗相关紧急不良事件（TEAE）[4] 。
Rova-T单独或联合铂类化疗：在ES-SCLC的一线治疗中，在铂类化疗[顺铂或卡铂联合依托泊苷（CE）]中添加Rova-T并没有明显的疗效益处[5] 。

文章图片
图1官网截图
谁来打破SCLC缺乏靶向药的困境？
SCLC靶向药物治疗试验的失败其实并不是第一次了。
既往已经有研究者在SCLC患者中进行了EGFR-TKI、c-kit靶向药（舒尼替尼、伊马替尼）、抗血管生成药物等的探索。但令人遗憾的是，临床试验有成有败，靶向治疗的确切价值并不明朗。
▌EGFR：
EGFR-TKI给非小细胞肺癌（NSCLC）带来了全新希望，一次次刷新了NSCLC患者的生存高度。但到了SCLC ，由于EGFR在SCLC中突变率仅有4% ，因此EGFR-TKI在SCLC的治疗中并无明显益处。
▌c-kit：
既往研究发现，＞70%的SCLC细胞系和肿瘤标本中存在c-kit及其配体表达。但伊马替尼作为SCLC维持治疗未能达到研究预期，舒尼替尼虽然能延长患者中位PFS（3.7个月vs2.1个月， P=0.02），但两组OS差异无统计学意义。
▌VEGF：
抗血管生成类药物理论上是一种泛癌种的靶向药物，其靶标血管内皮生长因子（VEGF）在SCLC中的表达率也较高。相关临床研究结果显示，常见的抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗在ES-SCLC的维持治疗中并未使患者获益。
但小分子抗血管生成抑制剂安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗小细胞肺癌的Ⅱ期研究结果显示，安罗替尼将小细胞肺癌患者的中位PFS从0.7个月延长至4.1个月，中位OS从2.6个月延长至6.3个月。因此，安罗替尼也获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）批准作为SCLC三线及以上治疗的选择[6] 。
VEGFR、c-kit ，谁能成为SCLC的“明星靶点” ，仍需要更多临床试验结果来回答。
化疗联合免疫治疗已成SCLC“中坚力量”
无论是中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC指南还是美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南，化疗/化疗+免疫治疗都是指南的I类推荐。
2021CSCOSCLC指南中，度伐利尤单抗与依托泊苷+卡铂或顺铂联用的方案成为ES-SCLC的初始治疗推荐的1A类证据[8] 。 CASPIAN研究结果显示：总人群中度伐利尤单抗联合化疗组中位OS长达12.9个月，亚洲人群中则长达14.8个月。 2021年7月14日， NMPA批准了该方案的正式上市。