STTT：于金明院士团队深度解析放疗与免疫治疗的发展前景( 三 ) _健康小知识

寻找提示iRT疗效的生物标志物
虽说免疫+放疗的iRT模式前景广阔，但与现有免疫治疗类似，也并非所有患者都能从治疗中获益，因此理想的使用策略就是通过生物标志物，优先筛选出潜在的获益人群， PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）这些标志物，估计也不能直接照搬到iRT当中，所以还是需要从机制出发来寻找适用的新型标志物。

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寻找合适的生物标志物也并非易事
（图片来源：Cancers）
例如属于DAMPs之一的钙网蛋白（calreticulin），就是放疗诱导免疫原性细胞死亡的关键分子，它的出现可能就提示放疗有效调节了免疫应答；于金明院士团队还提到了外周血淋巴细胞绝对计数（ALC），有研究显示治疗前后的ALC水平均与放疗远端效应有关，可以用于疗效预测和预后评估。
来自临床实践的iRT应用模式初探
免疫治疗和放疗的联合要想实现1+1>2 ，当然也不是易如反掌，免疫治疗的药物类型、免疫与放疗的先后顺序、放疗的剂量、分割及照射部位，都可能影响联合治疗的效果，有许多研究在探索最优使用模式，从而将协同增效最大化。

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影响iRT疗效和安全性的因素确实非常多
1）放疗的剂量及分割
放疗对免疫应答的调节，在一定范围内也有“剂量依赖性” ，但≥15Gy的高剂量放疗又可能导致免疫抑制，因此可以考虑大分割放疗模式，已有在晚期NSCLC中开展的早期临床研究显示，高剂量大分割SBRT（50Gy/4次）联合PD-1抑制剂在多个疗效终点上，都优于传统放疗（45Gy/15次）+PD-1抑制剂[10] 。
2）放疗的照射部位
研究显示，放疗照射位于不同部位的转移病灶，对全身免疫应答也会产生不同的影响，最理想的当然是把所有病灶都照射一遍，但考虑到患者的耐受性，可能应优先考虑低剂量放疗，还应注意不同癌症对放疗的敏感性问题。
3）放疗的使用时机
目前学界争论最大的话题，就是免疫治疗和放疗应该是“序贯使用”还是“同步使用” ，虽然PACIFIC研究的免疫巩固模式，也就是先放疗（放化疗）后用免疫大获成功，但从一些真实世界研究来看，序贯治疗患者的肺炎发生率也还是比较高的[11] ，另外在放疗后开始使用免疫治疗的时机，可能也与疗效有关。
而以KEYNOTE-799为代表的一些临床早期研究则显示，免疫治疗与放疗同步使用有望进一步提高疗效，安全性也与序贯治疗大体相当，这也是近年来大规模临床研究的重点探索方向。于金明院士团队还介绍，以纳米材料作为免疫调节剂或放疗增敏剂，还有望进一步提升iRT的疗效。

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免疫治疗与放疗联合使用时不同的次序，也会导致不同的影响
（图片来源：Cancer）
4）免疫疗法的选择
有回顾性研究显示， PD-1/L1抑制剂联合放疗，用于NSCLC患者的疗效明显优于CTLA-4抑制剂+放疗[12] ，但结论仍有待前瞻性数据证实，还不能说PD-1/L1抑制剂是更合适放疗的搭档。
正在进行的CheckMate-73L研究，则将评估PD-1+CTLA-4双免疫方案与PD-1抑制剂单药，在局部晚期NSCLC中作为免疫巩固治疗的价值，不过从II期研究来看，双免疫方案的毒性及其导致的停药是不容忽视的[13] 。
5）iRT毒性问题
放疗可能导致肺损伤、心脏疾病和肝损伤，而免疫治疗也有免疫相关肺炎、结肠炎、肝炎等典型副作用，二者联合使用的安全性也是临床焦点，例如NSCLC临床研究中比较多见的放射性肺炎问题，不过现有数据显示，放射性肺炎大多并不严重，需医疗干预乃至危及生命的3-4级肺炎比较少见，风险还是小于治疗获益的。