STTT：于金明院士团队深度解析放疗与免疫治疗的发展前景( 二 ) _健康小知识

放疗对各类免疫细胞的影响
之所以会说放疗对免疫治疗的影响是“双刃剑” ，就与放疗对免疫细胞的影响有关，除了直接杀伤对免疫治疗至关重要的细胞毒性T细胞、B细胞外，放疗还对另外几类免疫细胞有不小的影响。
1）免疫调节性T细胞（Treg）
大量研究显示，放疗后肿瘤部位的Treg数量会明显增多，表型和功能也会受到影响，导致微环境进入抑制状态，在其中起到关键作用的，是被放疗激活的STAT3通路和表达明显上调的TGF-β 。

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2）肿瘤相关中性粒细胞（TANs）/巨噬细胞（TAMs）
放疗对TANs的作用相对而言还不算明确， N1型TANs可能被诱导出抗癌效应，诱导癌细胞的凋亡，并激活细胞毒性T细胞，但N2型TANs的表现却恰好相反，它们可能抑制细胞毒性T细胞和NK细胞的抗肿瘤应答。

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而TAMs也能分为M1和M2两型，放疗的影响同样是正反两面， M1型TAMs可以通过吞噬作用消灭癌细胞，但M2型TAMs则可能与Treg联手抑制免疫应答，此外TAMs向M1或M2型的极化，也可能受到放疗的影响。

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3）髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）
作为免疫微环境中的主要免疫抑制性细胞， MDSCs一般会在放疗照射肿瘤部位后数量明显增加，并被募集到肿瘤部位，导致明显的免疫抑制效应，而cGAS/STING通路在其中发挥了关键作用。

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4）树突状细胞
树突状细胞可以被放疗直接激活，此外还有多种间接激活途径，比如放疗杀死癌细胞后，会释放大量抗原及损伤相关的分子模式（DAMPs），这些都是树突状细胞的“兴奋剂” ，但一小部分树突状细胞也可能参与了放疗后的免疫抑制。

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重新看待放疗的“远端效应”
说了这么多放疗对全身免疫状态产生的影响，但实际在临床中观察到的放疗“远端效应”却并不多，对此于金明院士团队认为，在免疫检查点抑制剂问世前，单纯由放疗带来的免疫应答改变，大多数时候不足以导致病灶消退，但在iRT联合治疗时代，看待远端效应也应该有全新的视角。
远端效应可以分为宏观、分子和基因三个层面来看，虽然宏观层面肿瘤不一定缩小，但放疗几乎必然会导致分子和基因层面的改变，比如上面的放疗杀死癌细胞、释放抗原及DAMPs ，这些发生在照射局部的改变，都是远端效应激活全身免疫应答的关键，而多种细胞因子和趋化因子在其中扮演着关键的角色。

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三种层面上的“远端效应”
特别值得一提的是，与根治性、高剂量放疗不同，不以杀死癌细胞为目标的低剂量放疗，可能更有利于调节免疫微环境，减少高剂量放疗导致的免疫抑制，从而有效配合免疫治疗， “低剂量放疗就像是打开了城门，把免疫细胞、效应分子这些援兵放进来” ，而这可能主要与低剂量放疗诱导的癌细胞DNA损伤有关。
于金明院士团队借用了国外学者的说法，将低剂量放疗这种独特的效应命名为“放疗远端效应”（Radscopaleffect ，区别于传统的远端效应）[7] ，也有初步临床研究证实了放疗远端效应的用处[8] 。还有临床研究尝试高剂量+低剂量放疗联合使用，从而全面发挥放疗的远端效应，有效控制了部分晚期患者的转移灶[9] 。