肿瘤|《自然》子刊：放疗+双免疫，难治肿瘤终于松动了( 二 ) Ting|疾病|武利尤|研究|患者|肿

在CRC组和PDAC组各有一名患者在接受了放疗联合双免疫治疗后完全缓解（CR）。

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▲ b图为全部CRC及PDAC的OS曲线， d为双免疫基础上进行了放疗的CRC及PDAC患者的OS曲线
为了探究两组患者预后是否与治疗前后的肿瘤突变负荷（TMB）值相关， Ting教授团队还给肿瘤活检组织做了全外显子组测序（WES）检测TMB值。
其中， CRC患者和PDAC患者各17名，共41个样本。从测序结果来看，治疗前，治疗期间，或治疗后的TMB值都很小（小于10），且没有显著变化。
随后， Ting教授团队进一步分析了常见的基因突变，他们发现CRC及PDAC常存在KRAS和TP53 突变， CRC还存在APC突变。此外， DNA损伤与修复通路基因上常出现DDX11突变（CRC组4/11 ， PDAC组4/10），及FANCD2突变（CRC组2/13 ， PDAC组2/10），但没有特定的DNA损伤和修复通路基因突变与反应或疾病稳定性有关。
值得一提的是，CRC的4号患者（PR）及PDAC的41号患者（CR）均存在6个DNA损伤与修复突变，暗示着这些基因具有潜在预测能力，但试验目前没有足够的样本量得出明确结论，需进一步的试验证实。

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▲ 基因突变类型
为了进一步明确肿瘤预后异质性背后的原因， Ting教授团队还开展了单细胞RNA测序。
【肿瘤|《自然》子刊：放疗+双免疫，难治肿瘤终于松动了】在单细胞RNA测序热点图中，他们发现与上皮细胞-间充质转化（EMT）相关基因，在SD/PR/CR（n=5）患者中表达显著高于PD（n=7）患者。
既往研究表明， NK细胞的数目及HERV RNA的表达与免疫治疗效果相关[6,7] 。为了证实这一观点， Ting教授团队还开展了转录组分析及免疫细胞浸润分析。
结果显示，在SD/PR/CR患者的肿瘤组织中，自然杀伤细胞（NK cells）数目水平高， AluYb9 ， HERVK ， HERV_LTRa ， LTR35 和 MER34C2的RNA重复序列水平也显著高于PD患者。不过，从现有的资料来看，在这些RNA重复序列中，只有HERVK具有编码蛋白的能力。

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▲ c.免疫细胞百分比热点图 d.治疗前静止NK细胞百分比
总的来说，这个研究证明了放射治疗联合双免疫治疗对于MSS转移性CRC和PDAC的影响，表明放疗可以提高免疫检查点抑制剂的反应率，为MSS CRC和PDAC患者提供了治疗新思路。
此外，肿瘤组织中的 NK细胞及HERV-K或许可以作为免疫治疗的潜在预测生物标志物。

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参考文献
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