肿瘤|《自然》子刊：放疗+双免疫，难治肿瘤终于松动了 Ting|疾病|武利尤|研究|患者|肿

结肠癌（CRC）是免疫疗法效果较差的肿瘤之一。结肠癌存在错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）时，有明确的临床证据表明免疫治疗的作用，但绝大多数微卫星稳定（MSS）的结肠癌患者不能从免疫治疗中获益[1] 。
胰腺导管癌（PDAC）是最具有免疫抵抗力的肿瘤之一，迄今为止，单药免疫治疗已被证明在临床上无效，需要针对免疫治疗耐药性机制的多模式治疗[2] 。
放疗除具有良好的肿瘤杀伤作用外，还可激活宿主免疫系统。放疗可以调节肿瘤表型，增强抗原呈递和肿瘤免疫原性，增加细胞因子的产生并改变肿瘤微环境，使免疫系统能够破坏肿瘤，可能通过远端效应来增强免疫治疗效果。因此，放射治疗与免疫治疗药物的结合，在理论上是可以增强抗肿瘤效果[3] 。
在既往的研究中发现，放疗联合CTLA-4抑制剂能够改善预后，但常出现耐药性，耐药原因通常是PD-L1上调和T细胞的衰竭。肿瘤表达的PD-L1可以使其在CTLA-4抑制剂治疗期间发生逃逸。而添加PD-L1抑制剂后，可增强抗肿瘤效果[4] 。
而对于MSS CRC与PDAC患者，单独应用免疫治疗时，治疗效果收效甚微。如果将放疗联合双免疫治疗时，是否能出现1+1＞2的效果呢？
答案是肯定的！
近期，由哈佛医学院的麻省总医院David T. Ting教授领衔的研究团队，在《自然·癌症》杂志发表了一项单臂、非随机、Ⅱ期临床试验成果，研究的主要终点是疾病控制率（DCR）[5] 。
他们发现，MSS CRC与PDAC患者经放疗联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗后，可以改善患者的预后。此外，他们还发现，在疾病控制的患者肿瘤中，自然杀伤性细胞（NK）数量较多，人内源性逆转录病毒K族（HERV-K）的表达水平较高。

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▲ 论文首页截图
接下来咱们就一起来看看这个研究是怎么做的。
Ting教授团队开展的这项研究纳入了40名CRC患者，只有1名CRC患者在入组前为疾病控制状态（SD），其余患者均为疾病进展状态（PD）。 25名PDAC患者，均在入组前化疗均以失败告终， 1名患者入组前接受过免疫治疗，并无明显受益。经免疫组化或PCR证实，所有被入组患者均为MSS型，并存在肿瘤转移。
治疗方案上，该研究一周期疗程为42天，入组后第1天给予纳武利尤单抗（240mg）和伊匹木单抗（1mg/kg），每隔两周给予1次纳武利尤单抗，也就是第15、29天给予纳武利尤单抗（240mg）。在第二周期治疗时，给予患者上述治疗及共计为24Gy的放疗（分三次给予）。后续治疗方案同第一周期，直至疾病进展或出现严重不良反应。
在第一周期治疗后， CRC组中9名患者因疾病进展、4名患者因药物毒性未进行后续治疗。 PDAC组中8名患者因疾病进展未进一步治疗。

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▲ 入组流程图
先来看CRC患者的情况。
40名CRC患者的疾病缓解率（DCR）为25% ，客观缓解率（ORR）为10% ，中位无进展生存期（PFS）为2.4个月，中位生存期（OS）为7.1个月。其中，27名接受了放疗的患者， DCR为37% ， ORR为15% ，中位PFS为2.5个月，中位OS为10.9个月。
再来看PDAC患者的情况。
25名PDAC患者的DCR为20% ， ORR为12% ，中位PFS为2.5个月，中位OS为4.2个月。其中，17名接受放疗的患者DCR为29% ， ORR为18% ，中位PFS为2.7个月，中位OS为6.1个月。