HER2低表达在HR阳性早期乳腺癌患者的预后意义

HER2低表达不影响HR阳性乳腺癌的预后，但在部分组织学亚型中有增加复发风险的趋势。
近期发表的一项回顾性研究旨在评估人表皮生长因子受体2（HER2）低表达对激素受体（HR）阳性乳腺癌患者的预后意义。共纳入949例HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，研究结果显示， HER2在HR阳性乳腺癌患者中低表达不影响预后，但可能导致浸润性小叶癌和浸润性乳腺导管/小叶混合型癌患者以及HER22+且淋巴结阳性患者的无复发生存期（DFS）缩短。虽然该研究存在病例来源于单中心、且为回顾性研究等局限，但也观察到HER2低表达对不同组织学亚型预后的影响，进一步支持HER2低表达可以作为一种乳腺癌新亚型的观点。
背景
HER2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，由ERBB2基因编码。 ERBB2基因扩增可引起HER2蛋白过表达，与乳腺癌的发生发展密切相关。既往研究表明， HER2过表达与乳腺癌预后不良有关，具有明确的预后价值。随着抗HER2靶向药物曲妥珠单抗的出现， HER2过表达也成为抗HER2药物治疗的主要预测指标。
目前，乳腺癌组织中HER2的检测分为蛋白检测（免疫组化法， IHC）和基因诊断（原位杂交法， ISH）2种，判断标准是将IHC和ISH的结果综合分析。 IHC检测结果显示HER23+或HER22+且ISH+ ，定义为HER2阳性乳腺癌；当IHC0、1+或HER22+且ISH- ，定义为HER2阴性乳腺癌。但越来越多的证据表明， HER2低表达和HER20表达肿瘤属于不同的生物学亚型，具有不同的临床病理学特征。并且， HR水平也会影响HER2低表达肿瘤的特征及治疗预后。
随着HER2ADC药物的发展， HER2低表达在乳腺癌领域的地位逐渐明显。关于HER2低表达在乳腺癌的生物学和预后意义仍需进一步探索。本研究旨在评估HER2低表达在HR阳性早期乳腺癌的预后意义。
方法
纳入2007年至2021年收治的乳腺癌患者，进行回顾性分析。纳入标准：1）经过病理检查确诊为乳腺癌患者；2）HR阳性/HER2阴性，经ISH确定HER2状态（0、1+、2+/ISH-）；3）已完成初始治疗（手术和/或化疗和/或放疗）；4）已开始激素治疗。研究的主要终点是RFS ，定义为从完成初始治疗（手术、化疗和放疗）到首次记录任何乳腺癌事件（乳腺癌局部或远处复发）或死亡的时间间隔。通过HER2状态（0、1+、2+/ISH-）和淋巴结状态（淋巴结阴性，淋巴结阳性）进行分层。
结果
共纳入949例HR阳性/HER2阴性患者，确诊的中位年龄为51岁，中位随访时间2.8年。在淋巴结状态方面， 645例患者为淋巴结阴性， 297例为淋巴结阳性， 7例为未知。共125例患者接受了新辅助治疗，其中113例接受了新辅助化疗， 12例接受了新辅助激素治疗。 221例患者接受了辅助化疗。 949例患者中944例接受激素治疗， 408例接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗， 397例接受他莫昔芬治疗， 79例接受他莫昔芬联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）， 60例接受AI联合GnRHa治疗。
66.6%的患者（472例为IHC1+ ， 160例为IHC2+/ISH-）为HER2低表达。与单纯浸润性导管癌相比，浸润性小叶癌和浸润性乳腺导管/小叶混合型癌患者中HER2低表达的发生率显著降低（53.1%vs69.3% ， P=0.000081 ，见表1）。 HER2状态在年龄和基因特征（病理生殖系突变状态、分级、Ki-67表达以及复发风险）等方面无统计学显著差异（表1）。
表1.按HER2免疫组化状态总结的患者特征

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HER2状态不是RFS的预后因素。在淋巴结状态方面， HER2状态不是淋巴结阴性或淋巴结阳性患者的预后指标（图1A、B）；但在淋巴结阳性人群中， HER22+患者的复发风险相较于HER20表达患者有增加趋势，但无统计学差异（图1B）。