感染加速阿尔茨海默病进展！神经学大牛提出新假说( 二 ) _健康小知识

第三个机制为导致牙周炎的病原体释放的内毒素（革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分）透过BBB进入中枢神经系统[15] ，通过激活包括小胶质细胞在内的免疫细胞表面的TLR4导致炎症激活[16] ，加重了AD大脑病理的进展，特别是Aβ的产生和聚集以及Tau的过度磷酸化[17,18] 。
肠道菌群与AD
另一个与AD之间可能相关的系统性感染性因素为肠道菌群。肠道中的微生物数量比大脑中的整个细胞数目都多[19] 。研究表明，与年龄和性别匹配的人相比， AD患者的肠道微生物发生了明显变化，微生物多样性明显减少，组成明显不同[20] 。
此外，在转基因AD小鼠模型中的研究表明，肠道微生物的干预可以减少大脑淀粉样蛋白沉积和减轻神经炎症[21] 。这些研究都表明肠道菌群可能对AD的发生发展产生影响。

文章图片
肠道菌群与AD关系密切
肠道微生物可产生TLR2激动剂（TLR2是Aβ诱导小胶质细胞激活的受体[22]），如脂磷壁酸等， TLR2激动剂对小胶质细胞神经毒性激活的可能在AD的发病机制中起到作用，抑制TLR2下游信号可阻止AD病理的进展和AD转基因小鼠神经元的死亡[23] 。
除了诱导中枢神经系统的炎症，肠道微生物还可直接导致Aβ的沉积。
肠道革兰氏阴性细菌分泌Curli蛋白，其结构与病理性Aβ十分相似，且可以强烈地激活免疫细胞并诱导抗菌反应[24] 。这种细菌淀粉样蛋白在脑内沉积后，可被天然免疫细胞识别为PAMP ，通过Toll样受体2（TLR2）和CD14激活免疫细胞，促进神经炎症[25] 。
鉴于Aβ和细菌淀粉样蛋白Curli的结构相似，有研究提出Aβ是一种抗微生物多肽， AD大脑中病理性的Aβ沉积可能是大脑固有免疫系统的防御性、抗细菌反应[26] 。脑源性Aβ捕获并中和入侵的病原体，其寡聚化是导致AD的关键步骤，同时也可能是为了促进其抗菌活性[27] 。
直接侵犯大脑的病原体与AD
除了系统性感染，直接侵犯大脑的病原体对AD的发生发展也可能起到关键作用，如单纯疱疹病毒（HSV）、巨细胞病毒、真菌和细菌等[4] 。这其中研究最多的为HSV 。
与年龄匹配的健康人相比， AD患者大脑中HSV1DNA的水平显著升高[28] ，在感染HSV1患者中观察到AD典型的病理特征如Aβ和Tau蛋白异常沉积，并在抗病毒治疗后减少[29] 。与之相一致的是，流行病学研究表明，与仅存在抗HSV抗体相比， HSV1的重新激活（存在抗HSVIgM和IgG抗体）使AD的风险增加一倍[30] 。
HSV1在AD发病机制中可能起到关键作用的另一个证据为HSV1病毒倾向于侵犯大脑内嗅皮层和颞叶，与AD早期病理变化的区域定位一致[31] 。这提示了HSV1感染在AD早期可能起到的致病作用。
事实上，嗅觉障碍为AD最早的临床症状之一[32] ，病原体可能通过鼻腔-嗅神经-嗅球-内嗅皮层的途径进入中枢神经体系统[33] ，在人类嗅球中可以观察到HSV1[34]、肺炎衣原体[35]和SARS-CoV-2（新冠病毒）[36] 。这细思极恐啊，新冠病毒在全球大流行感染的人数可十分恐怖，假如其真的对AD的发生发展起到重要作用，那几十年后将会造成灾难性后果。
感染与Aβ沉积构成恶性循环
以上研究均有力地表明了感染可通过细菌淀粉样蛋白和其他PAMP的方式加重AD大脑淀粉样斑块病理的进展，然而在同时， AD大脑的病理性改变对于中枢神经系统对感染性因素敏感性的增加也起到十分关键的作用，这一过程很可能是由慢性Aβ沉积诱导的神经炎症和受损的BBB共同作用的结果。
在这两者构成的恶性循环下，受损的BBB使微生物PAMP能够渗透到中枢神经系统，促进神经元的死亡，最终导致AD的发病。对于这一观点， TamirBen?Hur教授团队在先前的研究中已经获得了一些证据，如在BBB受损的AD小鼠中， PAMP可诱导大脑神经元变性，但在BBB正常的小鼠中， PAMP则不能导致神经元死亡[37] 。