癌症中突变最频繁的基因，靶向药的最新研究进展来啦 TP53基因又称为P53

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TP53基因又称为P53 ，是非常重要的抑癌基因。在所有的恶性肿瘤中，超过50%会出现该基因的突变。正常情况下， P53的重要功能是在细胞复制的过程中检查DNA有无变异，如果变异较轻微，就促使细胞自我修复，若变异较严重， P53就诱导细胞凋亡，不让异常的细胞有成为癌细胞的机会。但是， P53基因突变后，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，细胞就容易发生癌变。
抑癌基因的突变是比较随机的，基因的任何位置、不管发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难，现在更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点。
比如BRCA这个抑癌基因，当基因突变失去功能时，口服的PARP类靶向药物不是直接作用于突变的基因，而是抑制另一条信号通路，导致癌细胞仅存的基因修复功能失效，进而死亡。
目前还没有针对TP53基因的靶向药物， WEE1抑制剂AZD1775可以对突变的TP53起到间接影响，达到一定的抗肿瘤效果，今天癌度带大家一起了解AZD1775 。
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AZD1775的作用机制
首先我们先来了解AZD1775这款药物的作用机制，当癌细胞的基因遇到损伤时，就会暂停分裂，进行相应的修复。一种名为Wee1的蛋白在这个环节起到很重要的作用，而AZD1775就是一种Wee1的抑制剂。
AZD1775通过与Wee1蛋白结合，可以阻止癌细胞的细胞周期停滞，促进癌细胞过早地进入分裂，增加更多的细胞损伤，最终导致癌细胞死亡。
目前已经有很多动物学试验证实了AZD1775的疗效，此外AZD1775还可以作为放射治疗的增敏剂，与放疗联合，可以提升治疗的效果。
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AZD1775在不同肿瘤治疗里的应答情况
最近的一篇研究里，入组了42名癌症患者。患者每日使用一次AZD1775 ，给药剂量是300或400毫克。在这些患者中，最为常见的不良反应是胃肠道和血液学毒性。
目前确定有6个患者出现肿瘤病灶显著缩小，病灶大小缩小的比例超过了30% 。中位缓解持续的时间达到了4.9个月。对治疗出现应答的患者中，部分患者最初给药剂量为400毫克，但因为不良反应的问题而降低剂量至300毫克，也实现了部分缓解。 20名患者的病情属于稳定阶段。

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图1.AZD1775治疗不同肿瘤及基因突变患者的治疗应答情况
在对AZD1775出现应答的患者中，有两名患者出现了CCNE1基因过度表达。入组之前对患者的基因突变做了分析，结果发现BRCA1或BRCA2、TP53的基因突变，似乎与AZD1775治疗应答无关系。一名对AZD1775应答的患者没有TP53、BRCA基因突变，但存在微卫星高度不稳定性MSI-H ，而且在入组之前使用了免疫检查点抑制剂的治疗。
在本研究中有10名卵巢癌患者，其中7名患者使用过PARP抑制剂治疗，有2名患者对PARP靶向药物治疗应答，在这次临床试验中对AZD1775治疗也产生应答。 3名患者之前使用PARP靶向药物没效果，但是2名患者使用AZD1775效果不错。

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图2.不同治疗应答状态患者的基因突变情况
一名卵巢癌患者进行过全腹部子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，然后进行了卡铂联合紫杉醇的辅助治疗。在参加AZD1775的临床试验时，患者使用过多种化疗药物，在本次临床试验中达到了部分缓解。