肺癌治疗：“D+T”组合五年检验成果斐然达拉非尼+曲美替尼疗法在BRA

文章图片

文章图片
达拉非尼+曲美替尼疗法在BRAFV600E突变型转移性非小细胞肺癌患者中表现出可观和持久的临床效益，且安全性可控，与是否接受过先前治疗无关。
BRAFV600E突变是非小细胞肺癌的驱动基因突变之一，通过持续激活MAPK信号通路来驱动细胞生长和增殖。这类肺癌对含铂化疗反应率低，而靶向治疗方案——达拉非尼（Dabrafenib ，一种BRAF抑制剂），与同样针对MAPK通路的MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）联合使用，已在国外被批准，成为携带BRAF突变的晚期肺癌的一线治疗选择。
一项治疗携带BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌患者的2期研究（NCT01336634）报告了达拉非尼+曲美替尼组合的疗效，让我们来看看经过了至少5年随访后最新的生存率和基因组数据分析吧。
疗效与安全
两组患者均口服达拉非尼150mg一天两次、曲美替尼2mg一天一次，直到患者病情进展或不良反应难以接受时退出研究。有效性数据如下：

文章图片
图1.研究中患者的有效性数据
在这项为期5年的2期研究的随访中，达拉非尼与曲美替尼的联合治疗在BRAFV600E突变型转移性非小细胞肺癌患者中表现出不错的临床获益，疗效持久，生存率可观。两组对比可以看出无论患者事先有没有接受过治疗，疗效表现都没有太大差别。治疗应答率明显比之前的研究中使用达拉非尼单药（33%）好。
另一个好消息是，长期观察随访中没有新的安全问题出现。使用达拉非尼和曲美替尼治疗的中位时间为10.55个月。和曲美替尼相比，达拉非尼的剂量减少更为频繁（45[48%]vs30[32%]人）。大多数患者由于不良反应（68%由达拉非尼引起；87%由曲美替尼引起）进行了一次剂量减少。达拉非尼的用药中断发生在72名（77%）患者身上，其中43名（46%）患者有三次及以上停药；66名（71%）患者停用过曲美替尼，其中28名（30%）患者发生了三次及以上。
【肺癌治疗：“D+T”组合五年检验成果斐然】在多于30%的病人中发生的最常见的任意等级不良反应是热病（56%）、恶心（51%）、呕吐（41%）、皮肤干燥（39%）、周围水肿（38%）、腹泻（37%）、食欲降低（33%）和咳嗽（31%）。 3级以上不良反应出现在多于5%的病人中，包括高血压、低钠血症、中性粒细胞减少症、呼吸困难、贫血和丙氨酸氨基转移酶增加。
同时存在PI3K通路突变的患者生存期较短
由于样本数量限制，基因检测获得的结果有限，不过研究者还是能得出一些规律：某些共存的基因突变可能影响了这些患者的临床结果。比如肿瘤中除BRAF外同时存在PI3K通路中的基因突变的患者（n=4）中位生存期5.4个月，明显短于携带单一BRAFV600E突变的患者（n=34）的22.7个月（p=0.0660）。
这也证实了PI3K途径的激活与BRAF突变患者在靶向治疗中对药物的反应下降有关，与在另一基因组生物标志物EGFR突变的非小细胞肺癌中观察到的情况相似。 PI3K与MAPK通路存在某些内在联系，当达拉非尼与曲美替尼抑制MAPK时，肿瘤细胞通过替代路径试图维持增殖生长的信号，因而不利于疗效。
总结
在BRAFV600E突变型转移性非小细胞肺癌患者中，无论之前是否接受过治疗，达拉非尼与曲美替尼的联合治疗都显示出可观的临床效益，具有持久的疗效和可控的毒性特征。有力的数据加强了靶向疗法对携带致癌驱动基因突变的肺癌患者一线治疗的重要性，因此研究者建议应考虑对所有转移性非小细胞肺癌患者进行BRAFV600E突变的常规检测。对于同时出现的基因组改变可能影响患者临床结果这一发现，需要进一步的研究来验证目前的推测。