砥砺前行，从三大权威指南看T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中强势发展( 三 ) _健康小知识

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图4.DESTINY-Gastric02研究设计[20]
正在进行的全球、随机Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）纳入亚洲（包括中国）、欧洲和南美洲多个临床中心的HER2阳性胃癌患者，头对头比较T-DXd单药与标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）疗效与安全性，期待其研究结果公布，为HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗提供更好的选择[21] 。此外，还有其他探索二线治疗方案的临床研究正在开展中。例如， Ⅱ/Ⅲ期MOUNTAINEER-02研究评估图卡替尼+曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗的疗效与安全性[22]；Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究评估ARX788二线治疗HER2阳性晚期胃癌与化疗方案的差异[23] 。
一线治疗，免疫联合抗HER2治疗联合化疗或将成为一线治疗新标准
2010年， ToGA研究的成功，奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位[1] 。自此， HER2阳性晚期胃癌进入抗HER2靶向治疗时代。但此后近十年内针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的探索，均以失败告终。使用拉帕替尼联合化疗的LOGiC研究和使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗方案的JACOB研究相继失败，均未能进一步延长一线OS[24,25] 。直到KEYNOTE-811研究中期数据的公布，僵局再次被打破。
KEYNOTE-811研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。中期分析数据显示，在原有抗HER2联合化疗的基础上联合免疫治疗，可进一步提高HER2阳性晚期胃癌人群的晚期胃癌人群的ORR（ORR ， 74.4%vs51.9%）[26] 。
基于KEYNOTE-811研究中显示出良好的抗肿瘤效果， ORR在第一次中期分析即达到统计学显著性（在统计假设时ORR被分配了α值）， 2021年FDA加速批准了该治疗方案用于HER2阳性胃癌一线的适应症[27] 。 2022年NCCN指南也将该治疗方案作为其他推荐用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗，但首选方案仍然是曲妥珠单抗联合不同化疗方案。 2022年CSCO胃癌指南将该治疗方案的证据作为HER2阳性胃癌一线治疗的1B类，但由于PFS及OS数据尚未成熟，且该治疗方案尚未在中国获批适应症，因此为Ⅲ级推荐， Ⅰ、Ⅱ级推荐方案仍然是曲妥珠单抗+不同化疗方案。但是在2022年ESMO胃癌指南中暂未推荐帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的方案，针对HER2过表达（IHC3+或IHC2+/ISH+）的胃癌患者仍然是在化疗方案的基础上加用曲妥珠单抗，彰显了ESMO指南一贯的沉稳。整体来看，三大胃癌指南中对于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗推荐还是主要以抗HER2治疗为主，也再次强调抗HER2治疗依然是HER2阳性晚期胃癌的根基。

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图5.CSCO（左上）、NCCN（左下）及ESMO（右）指南一线治疗推荐[3-5]
除此之外，其他抗HER2药物也在积极进行HER2阳性晚期胃癌一线治疗的探索。例如， Ⅰb/Ⅱ期、开放标签的多中心DESTINY-Gastric03（NCT04379596）研究评估T-DXd单药或联合治疗在HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性[28] 。全球、Ⅲ期ZWI-ZW25-301（NCT05152147）研究评估在Zanidatamab联合化疗的基础上增加替雷利珠单抗能否改善HER2阳性晚期胃癌一线治疗的疗效和安全性[29] 。期待这些研究数据的公布，为HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗提供更多治疗选择。
总结
HER2阳性的晚期胃癌经历了十余年的不断研究，各种药物层出不穷，患者生存期不断延长。 ADC药物兼具单抗药物高度的靶向性和小分子化疗药物强大的杀伤力，在HER2阳性胃癌治疗中展现巨大前景。代表药物有T-DXd、RC48 ，相较于传统化疗显著改善HER2阳性晚期胃癌患者三线及以后治疗的生存获益， T-DXd已获批HER2阳性晚期胃癌适应症（FDA≥2线， MHLW≥3线），并被NCCN指南及ESMO指南推荐用于二线治疗，也被写入2022版CSCO胃癌指南三线治疗注释中。 T-DXd的二线治疗潜力已在DESTINY-Gastric02研究得到初步确证，期待DESTINY-Gastric04研究能夯实其二线治疗地位。另外， T-DXd在HER2低表达晚期胃癌中具有一定前景， RC48在ICH2+（无论FISH状态）的患者都具有活性，这些研究将抗HER2治疗获益人群进一步扩大。相信随着更多抗HER2药物研究数据的公布， HER2阳性晚期胃癌患者的整体疗效将更上一层楼。