砥砺前行，从三大权威指南看T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中强势发展( 二 ) _健康小知识

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图2.DESTINY-Gastric01研究设计[8]
值得一提的是， RC48的单臂、Ⅱ期C008研究中， 127例三线及以上的HER2过表达（IHC3+、IHC2+/ISH+及IHC2+/ISH-）胃癌患者在接受RC48治疗后， ORR为24.8% ， DCR为42.4% ，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月[13] 。表明抗HER2治疗在IHC2+（不论FISH状态）人群同样获益，或将重新定义胃癌抗HER2治疗的获益人群。 2022年CSCO指南三线治疗中将抗HER2获益人群定义为为IHC3+或IHC2+不考虑FISH状态，是具有划时代的意义，而NCCN指南及ESMO指南抗HER2治疗仍然限制在传统的HER2阳性人群。
得益于旁观者效应， T-DXd也在HER2低表达晚期胃癌患者中展现出一定的潜力。 DESTINY-Gastric01研究的探索性队列显示， IHC2+/ISH-的患者ORR为36.8% ，中位确证DoR达7.6个月；IHC1+的患者ORR为19% ，中位确证DoR为12.5个月；表明T-DXd用于HER2低表达患者也能实现持续获益[14] 。基于上述的研究结果，晚期胃癌抗HER2治疗获益人群可能会被重新定义， HER2-ADC的治疗人群也将进一步扩大。
希望燃起， T-DXd潜力巨大，有望奠定HER2阳性胃癌二线标准地位
目前HER2阳性晚期胃癌的二线标准治疗以抗血管生成药物联合化疗或单药化疗为主。既往晚期胃癌患者的抗HER2二线治疗探索几乎全部折戟，曲妥珠单抗经治失败的HER2阳性晚期胃癌患者使用曲妥珠单抗跨线治疗的价值未被确认[15]；其他以HER2为靶点的治疗方案包括拉帕替尼联合紫杉醇（TyTAN）、T-DM1（GATSBY）、曲妥珠单抗联合紫杉醇（T-ACTStudy）以及Margetuximab联合帕博利珠单抗（CP-MGAH22-05）等均未能获得阳性结果[16-19] 。不管是曲妥珠单抗跨线、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、第二代ADC（T-DM1）药物还是单克隆抗体，在HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗中均未能改善患者的生存结局。总体而言，一线抗HER2治疗后进展的患者缺乏有效的二线治疗方案，中位OS仅为5.2-9.5个月[3] 。二线抗HER2治疗存在巨大的未满足需求。
最新的国内外指南对HER2阳性晚期胃癌二线治疗药物的推荐略有不同。 CSCO指南不推荐跨线使用曲妥珠单抗治疗，对于HER2阳性胃癌二线患者，仍以抗血管治疗联合化疗或单药化疗为主，与HER2阴性患者治疗推荐保持一致。而NCCN指南中二线或后续治疗方案的选择取决于既往治疗和体能状态， T-DXd是既往接受过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期胃癌患者的二线及以后治疗选择。 ESMO指南对于HER2阳性晚期胃癌一线治疗进展后不推荐跨线使用曲妥珠单抗治疗，但可考虑使用T-DXd ，尽管暂未在欧洲药品管理局（EMA）获批适应症。可以看出，三大指南中， NCCN指南对ADC药物T-DXd的态度最为积极，直接将其列在了二线治疗首选推荐选项中（但证据强度低于紫杉醇联合雷莫西尤单抗）， CSCO指南则相对比较稳重。

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图3.CSCO（左上）、NCCN（左下）及ESMO（右）指南二线治疗推荐[3-5]
NCCN及ESMO指南对T-DXd的推荐是基于上述DESTINY-Gastric01研究中令人惊喜的临床数据[8,9] 。而随后开展的DESTINY-Gastric02研究则评估T-DXd二线治疗在西方人群的疗效和安全性，纳入经曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌患者，截至2021年4月，中位随访时间5.7个月， ORR为38% ， DCR达81% ，中位DoR长达8.1个月，中位PFS为5.5个月，证实T-DXd二线治疗为HER2阳性晚期胃癌西方人群提供有临床意义且持久的抗肿瘤效应，丰富T-DXd作为二线HER2靶向治疗方案的循证医学证据[20] 。