从髓论治膝关节骨性关节炎――北京至道中医研究院贾晓周( 二 ) _健康小知识

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3、从干细胞角度论述KOA的发病机制
KOA属中医“痹证”“骨痹”的范畴。《素问·刺节论》将其临床症状描述为“骨髓酸痛，寒气至” ，而《素问·逆调论》则阐述了根本病因在于“肾不生，则髓不能满” 。中医认为KOA病机为：肾虚导致髓对精气的藏泻和转化异常，骨与关节组织内环境失稳，从而引起骨与关节的病损。关节软骨为KOA的主要受累部位，而软骨下骨的病变同样在KOA疾病进展中发挥着重要作用。软骨下骨的稳态被破坏也是KOA的重要病理变化。 KOA发生时，成骨细胞和破骨细胞(软骨细胞)的表型发生改变，使成骨细胞的活动大于破骨细胞的活动，导致软骨下骨中TGF-β的水平升高，促使MSCs和骨祖细胞的聚集，从而出现软骨下骨硬化、骨髓损伤、骨小梁变薄等病变。
MSCs可直接调控软骨下骨干细胞稳态，与干细胞参与的骨重塑和骨吸收活动密切相关。 KOA模型大鼠注射MSCs后软骨下骨骨体积分数、骨小梁数量显著增加，骨小梁分离度降低， MSCs通过保护软骨下骨的微结构，平衡软骨中基质金属蛋白酶-13/金属蛋白酶组织抑制因子-1的比例，促进自噬，从而延缓大鼠OA病情进展。研究表明HPT轴同样对KOA干细胞稳态起调节作用，如促肾上腺皮质激素作为HPT的组成部分，能够上调α2巨球蛋白的表达，进而诱导转化生长因子β表达，促进MSCs向成骨细胞分化。血管加压素过多则抑制原代骨髓基质细胞培养物中的成骨细胞形成，而催产素与其作用相反。此外，生长激素、促卵泡激素、促甲状腺激素、催乳素等也可通过G蛋白偶联受体直接调节干细胞。因此， HPT轴能够通过一系列复杂环节和机制调节干细胞及其周围关节组织微环境，影响软骨下骨的修复过程，体现肾、髓对骨的调控。

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4、从髓论治KOA的方法
针对“肾虚髓萎”的病机，治疗KOA应以补肾益髓为主，再根据不同证型辨证论治，共奏肾髓同治之效。按照给药途径不同可分为内源性调髓法与外源性补髓法。
4.1内源性调髓法内源性调髓法主要是服用补肾益髓方药治疗KOA ，调节关节处微环境的平衡，从而达到阴平阳秘。如袁家骏等将70例早期KOA患者随机分为2组，分别采用口服补肾活血汤(含有9味高频调髓药）和塞来昔布胶囊治疗，结果发现前者在缓解膝关节疼痛、改善膝关节功能、延缓病变进展方面的疗效优于后者。孙荣新将60例KOA患者随机分为2组，分别采用右归饮内服联合玻璃酸钠关节腔内注射与单纯玻璃酸钠关节腔注射治疗，结果发现前者的临床疗效优于后者。对于肝肾亏虚、肾阳虚等不同证型，临床上运用补肾益髓方药治疗KOA也能发挥良好效果，且不良反应较少。
4.2外源性补髓法外源性补髓法指在膝关节腔内注射干细胞，使干细胞发挥髓样作用，滋养修复软骨下骨。目前用于治疗KOA的主要药物是非甾体类消炎药，然而长期使用此类药常导致不良反应的发生。干细胞疗法因其临床疗效明显且不良反应少，近年来被临床上广泛应用。目前临床应用最广泛的为起源于骨髓和脂肪的MSCs 。 Pers等对18例严重KOA患者行关节内注射脂肪干细胞(adiposestemcells ， ASCs)治疗，结果发现ASCs能够调节免疫细胞并发挥持续性的免疫调节作用。张圣扬等将108例KOA患者随机分为膝关节注射自体ASCs组和透明质酸组，结果发现膝关节注射自体ASCs的疗效优于透明质酸组；并证明ASCs能减少软骨下骨磨损。 Chahal等对12名重症KOA患者采用骨髓间充质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcells ， BMSCs)注射治疗，随访12个月后发现KOA患者的疼痛症状明显得到改善。 MSCs治疗KOA也许与多条信号通路参与MSCs的分化有关。 Lian等研究认为，晚期KOA患者软骨下骨干细胞较BMSCs表现出异常的高成骨分化倾向，并认为注射正常干细胞也许能替代异常软骨下骨干细胞发挥调节作用，减少软骨下骨硬化和异常骨形成。

从髓论治膝关节骨性关节炎――北京至道中医研究院 贾晓周( 二 )

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