免疫治疗开关来了！精准靶向肿瘤，减轻毒性( 二 ) _健康小知识

为免疫治疗装开关，避免伤及无辜
如果能够让4-1BB和IL-15能够在肿瘤免疫微环境中选择性激活，那么它们引起的毒性就可能会减弱甚至消失。
近日，来自瑞士的科学家在ScienceAdvances上发表了一篇题为Switchableimmunemodulatorfortumor-specificactivationofanticancerimmunity的研究，称他们开发出了一种为免疫调节剂装上开关的方法，能够让免疫调节剂在正常组织中丧失活性，仅仅在肿瘤微环境中发挥作用。

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【免疫治疗开关来了！精准靶向肿瘤，减轻毒性】图3DOI:10.1126/sciadv.abg7291
研究人员在这些免疫调节剂上通过氧化还原反应作用链接上了聚乙二醇（PEG）分子，这是一种低免疫原性的亲水性以及具有良好生物相容性的聚合物。 PEG分子连接在免疫调节蛋白上，如同披上了一层聚合物防护罩，让它们能够在体内无害地传播，直到到达肿瘤。
肿瘤的低PH值的环境会破坏聚合物和免疫调节蛋白之间的化学键，就相当于脱下了这层保护层，可以发挥正常的增强免疫活性的作用。这样，就相当于为免疫调剂剂装上了开关，在正常组织中处于关闭模式，而肿瘤部位的特殊环境则让开关开启。

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图4分子开关作用机制
作者分别给4-1BB抗体和IL-15都装上了这种开关，并且在小鼠肿瘤中验证了它们的作用。
结果显示，在免疫调节剂和PEG分子比例适当的情况下，此种开关并不会影响4-1BB抗体和IL-15的抗肿瘤效果，在某些小鼠中，反而观察到了生存期延长的现象。在对小鼠治疗16天后处死小鼠，检测发现，使用天然抗4-1BB治疗可引起明显的脾脏肿大，而且小鼠脾脏红髓和白髓之间界限模糊，预示着脾脏的炎症反应，研究人员认为，脾脏中非特异性扩增的免疫细胞，尤其是CD8+T细胞产生的IFN-γ是脾脏肿大的罪魁祸首，而使用安装有开关的4-1BB明显的减轻了这种毒性效应，脾脏相对正常。

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图5装有开关的4-1BB抗体毒性减轻
在IL-15中，也观察到了类似的现象，分子开关显著减少了IL-15对脾脏和肝脏的毒性。
总之，这项研究显示，在免疫调节剂上装上分子开关，能够在不影响抗肿瘤效果的情况下显著降低毒性。
当然，本实验目前还停留在动物实验水平，要运用到临床让肿瘤患者获益还有很长的路要走，但我们相信那一天不会太久。
参考资料
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来源：健康界原创
作者：殷其雷