肿瘤细胞也喜欢“甜食”和“脂肪”？这2篇高分综述，提供“抗癌”新思路！( 四 ) _健康小知识

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图4.FASN抑制剂的作用机制
四、靶向脂肪酸去饱和
从头合成的脂肪酸最初是完全饱和的，这些脂肪酸的很大一部分将需要通过硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）的活性去饱和度， SCD1是一种将饱和脂肪酸转化为D9-单不饱和脂肪酸的酶。饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸之间的特定平衡对癌细胞的进展至关重要，这种平衡对于促进细胞存活，同时限制脂毒性和铁死亡至关重要，且SCD1的抑制可通过消耗单不饱和脂肪酸导致癌细胞死亡。
五、靶向脂肪酸摄取
研究表明，癌细胞还通过上调不同的脂肪酸摄取机制来获得外源性脂肪酸，外源性摄取可能是被富含脂质的环境包围的肿瘤细胞中的重要脂肪酸获取模式。除遗传背景外，肿瘤微环境在确定癌细胞对脂肪酸摄取与内源性合成的相对依赖性方面起着重要作用，例如，癌细胞在缺氧下从内源性脂肪酸合成转变为增加外源性脂肪酸摄取，其中基于葡萄糖的乙酰辅酶A生成受到抑制。另一方面，营养/脂质剥夺使癌细胞完全依赖于内源性脂肪酸合成，脂质摄取途径中最有希望的靶标之一是CD36（外源性脂肪酸进入细胞的主要转运蛋白）。靶向CD36在多项临床前研究中对各种癌症类型（如胶质母细胞瘤、黑色素瘤和前列腺癌）均有效，此外，靶向CD36还会抑制黑色素瘤、乳腺癌和口腔癌细胞的转移。
六、靶向脂肪酸氧化
最近的研究表明，脂肪酸氧化也是许多癌症中至关重要的生物能量途径。该通路已被证明可促进不同类型癌症的增殖、转移和治疗耐药性。肉碱棕榈酰转移酶（CPT）在脂肪酸氧化过程中起主要作用， CPT系统由位于线粒体外膜（CPT1）和内膜（CPT2）的两种独立蛋白质组成，具有三种亚型， CPT1A、CPT1B、CPT1C ，且CPT1C在调节癌细胞脂毒性和细胞衰老中起着关键作用，而抑制CPT1C可能是一种新的治疗策略。
七、靶向脂肪酸活化
在细胞中，游离脂肪酸被引导到合成代谢脂质生物合成途径或分解代谢脂肪酸氧化中，在进入这些代谢途径之前，脂肪酸首先通过转化为脂肪酰基辅酶A来激活。这种常见的初始脂肪酸活化是由酰辅酶A合成酶（ACS）催化的。研究表明，癌细胞会出现ACSL的失衡表达， ACSL1在乳腺癌、骨髓瘤、肝癌和结肠癌等多种类型的癌症中过表达， ACSL1和4的过表达与结肠癌预后不良相关，此外， ACSL4的上调表达也与肝癌的不良临床结局有关。相反，肺鳞状细胞癌细胞在ASCL1表达中表现出下调， ACSL4在胃癌中也出现下调。
八、靶向脂肪酸的细胞内转运
脂肪酸是不同细胞器中多种代谢过程的一部分，包括ER、高尔基体、过氧化物酶体和线粒体，需要相应的转运机制。脂肪酸的这种密集运输是由脂质结合蛋白的超家族脂肪酸结合蛋白（FABP）介导的。且多种癌症类型中FABP表达呈异常改变，且已鉴定出多种FABP抑制剂用于癌症治疗。
九、靶向磷脂合成和膜重塑
磷脂（PLs）是细胞膜的重要组成部分，也是许多信号分子的前体。在哺乳动物细胞中， PLs通过脂肪酰基脱酰基化和再酰化内源性合成和动态重塑，这一途径称为Lands循环（近两年的研究热点）。参与Lands循环的重要酶是溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（LPCAT1），它在酰基辅酶A存在下催化1-酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（溶血磷脂酰胆碱或LPC）转化为1 ， 2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（磷脂二酰胆碱或PC）， LPCAT1在维持细胞质膜上的生长因子受体方面起着至关重要的作用，并支持多种肿瘤类型的细胞增殖，而LPCAT1敲低可显著减少多种癌细胞系的增殖并抑制体内肿瘤的生长。