细胞|《细胞》子刊：破解肿瘤对放疗耐受之谜( 二 ) 预后|器官|之谜|Greten|患者|肿瘤

为了进一步验证APTK和APTKA类器官模型是否可以通过旁分泌来影响成纤维细胞， Greten团队用培养APTK和APTKA的上清液分别处理小肠原代成纤维细胞， 24h后对成纤维细胞进行RNA测序，并结合APTKA小鼠肿瘤中CAFs的单细胞测序结果，发现 APTKA肿瘤中IL-1依赖的细胞簇最为重要。
之后， Greten团队对通路分析进一步发现，相较于APTK来源的上清液，APTKA上清液处理能够明显激活NF-κB和p38信号通路，并且，用IKKβ和p38的抑制剂均可以抑制促炎相关基因的表达。

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IKKβ和p38的抑制剂均可以抑制APTKA上清激活的促炎因子的表达
那这种变化与APTKA上清液中的哪种细胞因子有关呢？
为了找到这个关键细胞因子， Greten团队又分别对APTK和APTKA类器官进行RNA 测序，分析显示一些细胞因子在两种类器官之间的表达存在较大的差异。
之后他们利用这些细胞因子对应的中和性抗体去中和这些细胞因子，并检测了APTKA上清液处理成纤维细胞后的促炎相关基因的表达情况。结果发现，只有在中和了IL-1a的情况下， ATPKA上清液激活成纤维细胞表达的促炎相关基因才会受到抑制。进一步说明了iCAF的分化是通过IL-1a来介导的。
至此， Greten团队发现了IL-1a是肿瘤细胞与成纤维细胞传递信息的重要信号。那是不是意味着阻断这个通路能够降低对治疗的耐受呢？
为了验证这一想法，他们用IL-1受体的阻断剂anakinra处理小鼠，十天后再进行放射治疗，发现anakinra能够明显降低肿瘤负荷和侵袭能力。
小鼠体内实验也证明anakinra能够抑制肿瘤的侵袭性
之后， Greten团队进一步分析了CAFs是如何介导放射治疗的耐药发生的。他们发现，在放射处理后， APTKA上清诱导极化的成纤维细胞产生了p53依赖的衰老现象，并伴随着细胞周期蛋白表达的变化。
那么上述在小鼠模型中观察到现象，是否能够用来预测直肠癌患者对治疗的反应情况呢？
Greten团队收集患者治疗前的血清样本，发现IL-1a浓度低于可检测范围，且IL-1β以及大部分的细胞因子均不能够预测患者的预后情况。但有意思的是，血清中IL-1ra的浓度在预后差的患者中显著下降。因为IL-1ra是IL-1信号通路的拮抗分子，所以，该现象也表明预后差的患者中存在IL-1信号的激活。

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预后差患者的血清IL-1ra浓度低于预后好的患者
这个研究表明了IL-1ra与导致患者预后差的成纤维细胞有着直接的联系，并进一步为CAFs在治疗敏感性中的重要意义提供了证据，也为未来在肿瘤患者的化疗方案上提供了重要的理论基础。

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iCAF引起直肠癌患者放化疗耐受的示意图
参考文献：
2.Shang, S. et al. TRIB3 reduces CD8+ T cell infiltration and induces immune evasion by repressing the STAT1-CXCL10 axis in colorectal cancer. Science translational medicine 14, eabf0992 (2022).
5.Nicolas, A. M. et al. Inflammatory fibroblasts mediate resistance to neoadjuvant therapy in rectal cancer. Cancer Cell 40, 168-184.e13 (2022).
【细胞|《细胞》子刊：破解肿瘤对放疗耐受之谜】6.Varga, J., Nicolas, A., Petrocelli, V., … M. P.-J. of E. & 2020, undefined. AKT-dependent NOTCH3 activation drives tumor progression in a model of mesenchymal colorectal cancer. rupress.org.