肿瘤|《细胞》子刊：红肉陷阱，竟是免疫治疗的神来之笔？复旦团队发现，肠菌代谢物TMAO能够加强三阴性乳腺癌患者对免疫治疗的反应( 二 ) 细胞|陷阱|火腿肠|研究|患者

具体来看，瘤内注射TMAO可显著增加CD8 + T细胞和M1巨噬细胞的浸润，提高细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。如果使用CD8中和抗体清除小鼠的CD8 + T细胞， TMAO的抗肿瘤作用也就被削弱。
进一步研究发现， TMAO并不是直接调控CD8 + T细胞的毒性。TMAO能够通过激活内质网激酶PERK ，诱导由GSDME蛋白介导的肿瘤细胞焦亡，向肿瘤微环境中释放IL-1β和IL-18等炎症因子，从而增强CD8+ T细胞的浸润和杀伤功能。

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TMAO促进肿瘤细胞焦亡，从而募集并活化CD8 + T细胞
而且，不仅是肿瘤组织内，只要血液中TMAO够多，照样可以发挥出抗TNBC肿瘤的功力，协助免疫治疗。
研究团队收集了12名使用PD-1抑制剂进行治疗的TNBC患者的血液样本。其中， 6名患者在5个治疗周期后病情进展， 6名患者达到部分缓解。经对比发现，TNBC患者血液中TMAO水平，与CD8 + T细胞的细胞毒性以及免疫治疗效果呈正相关。

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血液中TMAO水平越高，患者无进展生存期越长，肿瘤生长抑制效果更好， CD8 + T细胞毒性越强
这在小鼠体内实验中也得到了验证。研究者们通过给TNBC小鼠（66cl4 TNBC或4T1 TNBC）腹腔注射TMAO ，来提高小鼠血液中TMAO水平。
结果显示，与单独腹腔注射PD-1抑制剂相比，单独使用TMAO或使用TMAO+PD-1抑制剂联合治疗，能够更明显抑制小鼠的肿瘤生长，肿瘤内CD8 + T细胞浸润增加、IFN-γ水平升高。
既然如此，研究者们寻思着，这里能不能借用肠菌之力，来提高肿瘤组织或血液中TMAO水平。
开头咱说了，肠道中有菌群能够代谢产生TMAO（其中就包括Clostridiales）。研究者们发现，依赖于肠菌的作用，富含胆碱的饮食可以有效提高小鼠肿瘤组织中的TMAO水平，抑制肿瘤生长，并增强小鼠对PD-1抑制剂的应答。

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免疫治疗时配上富含胆碱饮食，效果顶呱呱
当然，要想TMAO水平高， Clostridiales也不能少
总体来说，研究团队发现，TNBC患者的肿瘤组织或血液中的微生物代谢物TMAO水平较高，与良好的免疫治疗反应相关。
TMAO能够促进肿瘤细胞焦亡作用，从而增强CD8 + T细胞的抗肿瘤免疫功能。通过补充TMAO或是食用富含胆碱的食物，即可改善小鼠的免疫治疗反应、抑制肿瘤生长。
虽说站在心血管健康的角度，应该对TMAO避而远之。但就治疗这个难啃的TNBC来说，研究团队还是对TMAO抱以很大期望。一方面， TMAO或可作为预测TNBC患者免疫治疗反应的生物标志物；另一方面，或可将补充TMAO或是富含胆碱的饮食作为TNBC免疫治疗的辅助疗法。
当然，如何平衡TMAO对患者健康的利与弊，还有待更多的探索。
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