免疫|PNAS：癌细胞竟有“金钟罩铁布衫”！( 二 ) 外衣|阳性|基因|金钟罩|癌细胞

研究者通过同样的方法，编辑PDA癌细胞中的TGM2基因，缺少癌细胞中TGM2基因，就无法形成CXCL12-KRT19“外衣” ， T细胞的浸润率也随之提高，肿瘤生长速度减慢；而导入外源TGM2基因表达后，则可以表达CXCL12-KRT19“外衣” ，赶走T细胞，肿瘤快速生长。所以，TGM2也是干预CXCL12-KRT19“外衣”形成的又一关键。
此外，CXCL12-KRT19这层外衣即使在微卫星不稳定，免疫原性高的情况下亦可抵抗T细胞的入侵。

文章图片

左：KRT19基因编辑过后，肿瘤生长速度降低， T细胞集聚增强
右：CXCL12-KRT19这层外衣即使在微卫星不稳定，免疫原性高的情况下亦可抵抗T细胞的入侵
最后研究者们检验了一下拥有CXCL12-KRT19“外衣”的癌细胞是否可以抵挡PD-1免疫疗法的攻击。
他们选择在治疗难度更高，但与PDA肿瘤微环境相似的肝转移PDA肿瘤模型上进行这个实验。同样通过CRISPR手段对癌细胞的KRT19或TGM2基因进行了编辑，有CXCL12-KRT19“外衣”的肿瘤，在注射PD-1抗体药物后，依旧我行我素，而没有“外衣”的肿瘤的扩散则受到了抑制。因此，说明CXCL12-KRT19“外衣”可直接影响杀伤性T细胞在的瘤内集聚和肿瘤对PD-1抗体药物的敏感性。
【免疫|PNAS：癌细胞竟有“金钟罩铁布衫”！】CXCL12-KRT19外衣的癌细胞可无视PD-1药物继续转移扩散
总体来看， Fearon团队受先前研究（癌细胞表面覆盖有CXCR4的配体蛋白CXCL12）的启发，在众多影响瘤内T细胞集聚的因素中，找到了发挥关键作用的CXCL12-KRT19的纤维状“外衣”结构。
癌细胞的这层“金钟罩”可抑制T细胞瘤内集聚并导致使得PD-1药物“无效” ，至少就本研究所涉及的三个癌种（MSS-PDA ， MSS-CRC, BC）都掌握了这个“绝技” 。希望科学家们早日练就“绝世武功” ，找到法门能破除肿瘤的“金钟罩” ，消灭“冷肿瘤” 。

文章图片

参考文献：
[1] Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. doi: 10.1146 /annurev.immunol.26.021607. 090331