赛沃替尼一线治疗晚期肺肉瘤样癌患者，起效迅速、PFS达7个月( 二 ) *仅供医学专业人士阅读参考

MET被认为是继EGFR、ALK之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点， MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中占3%-4% ，在肺肉瘤样癌中占较高的比例，为4.9%-31.8%；高加索人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率略高于日本人和中国人（3.0%-4.9%vs0.9%-2.8%）；在老年NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率高于年轻患者；MET14号外显子跳跃突变几乎总是与其他基因突变互斥，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因[2] 。
该患者初诊时，行基因检测，显示为MET14号外显子跳跃突变。随着赛沃替尼的长期治疗，经过7个月的无进展生存，患者最终出现耐药。肿瘤组织内的基因，每时每刻都在发生新的突变，各种治疗手段都可能会影响突变发生的频率和突变的位点也不一样。因此，在药物耐药、疾病进展以后，需要酌情考虑再次进行基因检测，尝试寻找其耐药机制。本例患者第二次基因检测发现出现新的BRAF基因扩增， MET14号外显子突变丰度上升， MET扩增倍数增加。但MET抑制剂的耐药机制较复杂，目前正在进一步研究中， MET抑制剂耐药后的治疗方法，也有待进一步探索。
2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》指出，对于晚期NSCLC患者，推荐检测MET扩增和MET14号外显子跳跃突变等基因，通过在肿瘤组织中进行单基因检测技术或二代测序技术（NGS），在若组织标本不可及，可考虑检测游离/循环DNA（cf/ctDNA）。该推荐为Ⅱ级推荐，体现出国内肺癌专家对于MET靶点检测的高度重视[3] 。
在精准医疗时代，基因检测为临床上更为准确、有效的诊疗起到了积极的指导作用。期待未来基因检测技术不断突破，为肺癌患者的精准治疗保驾护航。
专家点评
方健教授：传统疗法对MET14号外显子跳跃突变肺癌的疗效有限，患者可从赛沃替尼治疗中获益
在赛沃替尼上市之前， MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是化疗和免疫治疗既往用于MET14号外显子跳跃突变的疗效有限。一项临床研究结果显示， MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位OS仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）[4] 。另一项临床研究中， 24例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受了免疫治疗，结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17% ，中位PFS仅为1.9个月，疗效未达到预期[5] 。
本例患者为肺肉瘤样癌，肺肉瘤样癌是一类罕见的NSCLC ，早期患者是以手术为主的综合治疗模式，但遗憾的是，肺肉瘤样癌对放化疗不敏感，且容易复发和转移，预后不良，患者的治疗需求远未满足。
2021年《柳叶刀·呼吸医学》杂志公布了一项赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变肺肉瘤样癌或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究结果：在全部70例患者中，独立评审委员会评估的赛沃替尼治疗的ORR为42.9% ，疾病控制率（DCR）为82.9% ，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月[6] 。
值得注意的是，肺肉瘤样癌的患者比例高达36% ， 21%的患者出现脑转移。亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经独立审查委员会评估的ORR为40.0% ，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经独立审查委员会评估的颅外ORR为46.7% ， DCR为93.3% ，中位PFS为6.9个月[6] 。
基于赛沃替尼的研究成果， 2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》针对MET14号外显子跳跃突变的用药推荐，在Ⅱ级推荐中指出赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择，为MET靶向药物中推荐级别最高[3] 。
病例点评专家